Αρθρο του Ι.Σούση

ΠΡΟΟΔΟΣ ΣΤΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ

Οι αρχικές γενετικές μελέτες της ενδομητρίωσης έδειξαν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της νόσου σε συγγενείς και δίδυμες γυναίκες. Mελέτες της ανάπτυξης του ενδομητρίου και των ενδομητριωσικών εστιών καθώς και περιβαλλοντολογικές και γενετικές μελέτες, έδειξαν ότι η ενδομητρίωση αναπτύσσεται από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η πλήρης αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος το 2001 ήταν ένας άθλος της επιστήμης και έφερε επανάσταση στον τρόπο που αντιλαμβανόμαστε την ανθρώπινη ασθένεια. Το ανθρώπινο DNA βρίσκεται σε 46 χρωμοσώματα και αποτελείται απο 3 δισεκατομμύρια χημικές βάσεις. Έχουν καταγραφεί 30,000 γονίδια. Στη πράξη αποδείχτηκε δύσκολο να βρούμε τους γενετικούς παράγοντες που προκαλούν την ενδομητρίωση, γιατί αυτή οφείλεται στη δράση πολλών γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα γονίδια αυτά δεν κληρονομούνται με τους απλούς κανόνες του Mendel, όπως π.χ. οι ομάδες αίματος. Καινούργιες μοριακές τεχνικές (ανάλυση και σύγκριση όλου του γονιδιώματος ανάμεσα σε ανθρώπους που έχουν και που δεν έχουν ενδομητρίωση) έφεραν στο φώς πολλά υποψήφια γονίδια σχετιζόμενα με την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης. Αυτά τα γονίδια συνήθως βρίσκονται κοντά σε άλλα γονίδια,τα οποία σχετίζονται με την ανάπτυξη του γυναικείου γεννητικού συστήματος. Με την ανακάλυψη νέων γονιδίων και των τρόπων δράσης τους, πλησιάζει η ώρα που η πρόληψη και η θεραπεία της ενδομητρίωσης θα γίνει πραγματικότητα, ανακουφίζοντας εκατομμύρια γυναίκες.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΩΝ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ

Ήδη από το 1941 κατέστη εμφανές ότι η ενδομητρίωση εμφανιζόταν πιο συχνά σε συγγενείς γυναικών που έπασχαν από τη νόσο. Σε μία μελέτη 350 γυναικών με ενδομητρίωση το 1971, το 22,4% ανέφερε μία συγγενή πρώτου ή δευτέρου βαθμού, η οποία επίσης είχε ενδομητρίωση. Το 1981 ο Simpson και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν την πρώτη γενετική μελέτη γυναικών με ιστολογικά βεβαιωμένη ενδομητρίωση. Ανέφεραν ότι το 6,9% των γυναικών είχε μια συγγενή πρώτου βαθμού με ενδομητρίωση. Αντίθετα, από την οικογένεια του συζύγου λιγότερο από 1% των γυναικών έπασχαν από ενδομητρίωση. Σε μια άλλη μελέτη ο Mallinak et.al συνέκριναν τη σοβαρότητα της ενδομητρίωσης σε γυναίκες με πάσχοντες συγγενείς με γυναίκες χωρίς πάσχοντες συγγενείς. Βρήκαν ότι οι γυναίκες με πάσχοντες συγγενείς είχαν ενδομητρίωση πιο σοβαρής μορφής ( στάδια 3 και 4) σε σχέση με τις άλλες ( στάδια 1και 2). Τα ευρήματα αυτά ενίσχυσαν περισσότερο την άποψη της γενετικής συμβολής στην ανάπτυξη της ενδομητρίωσης. Μάλιστα υπολογίστηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ενδομητρίωσης σε συγγενή πρώτου βαθμού ήταν 7%. Στη Βρετανία οι Coxhead and Thomas συνέκριναν 64 γυναίκες με ιστολογικά αποδεδειγμένη ενδομητρίωση με 128 γυναίκες χωρίς ενδομητρίωση. 9.4% των γυναικών με ενδομητρίωση είχαν συγγενή που και αυτή έπασχε από ενδομητρίωση, ενώ το ποσοστό στην ομάδα ελέγχου ήταν μόνο 1,6%. Το ποσοστό ήταν 6 φορές μεγαλύτερο. Μια παρόμοια αλλά πολύ μεγαλύτερη μελέτη στη Νορβηγία απο τους Moen και Magnus εξέτασε 522 γυναίκες με ενδομητρίωση και βρήκε ότι το 3,9% των μητέρων και το 4,8% των αδελφών των γυναικών με ενδομητρίωση έπασχαν και αυτές από την νόσο. Σε αντιδιαστολή, μόνο το 0,6% των αδελφών στην ομάδα σύγκρισης είχαν ενδομητρίωση.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΔΙΔΥΜΩΝ

Οι μελέτες διδύμων μας βοηθούν να ξεχωρίσουμε την επίδραση των γονιδίων και του περιβάλλοντος. Μια μικρή μελέτη από τη Νορβηγία εξέτασε 8 ζευγάρια μονοζυγωτικών διδύμων και βρήκε ότι στα 6 ζευγάρια και οι δύο αδελφές έπασχαν από ενδομητρίωση. Στη Βρετανία ο Hadfield εξέτασε 16 ζευγάρια μονοζυγωτικών διδύμων και στα 9 ζευγάρια και οι δύο αδελφές έπασχαν από σοβαρή ενδομητρίωση. Σε άλλα 5 ζευγάρια η μία αδελφή έπασχε από σοβαρού βαθμού ενδομητρίωση και η άλλη από ελαφρότερου βαθμού. Σε δύο ζευγάρια που η μία αδελφή είχε ενδομητρίωση και η άλλη όχι και οι τέσσερις γυναίκες ήταν υπογόνιμες. Αυτό μπορεί να δείχνει κάποια συσχέτιση ανάμεσα στα γονίδια που προκαλούν ενδομητρίωση με αυτά που προκαλούν υπογονιμότητα.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ (LINKAGE ANALYSIS)

Η τεχνική αυτή μας επιτρέπει να εντοπίσουμε τη θέση ενός γονιδίου που προκαλεί μία πάθηση. Πολλά νοσήματα τα οποία οφείλονται στη διαταραχή ενός γονιδίου και κληρονομούνται με τούς νόμους του Mendel έχουν ανιχνευθεί. Ένα τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η μετάλαξη των γονιδίων BRCA1, BRCA2 τα οποία σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού. Η συγκεκριμένη μεθοδολογία έχει χρησιμοποιηθεί και στη περίπτωση της ενδομητρίωσης. Μια μεγάλη μελέτη από τους Treloar και συνεργάτες εξέτασε οικογένειες από την Αυστραλία και την Βρετανία. Αναλύθηκαν γενετικά 4985 γυναίκες από τις οποίες οι 2709 έπασχαν από ενδομητρίωση. Στη μελέτη International Endogene Study δύο διεθνείς ερευνητικές ομάδες από την Οξφόρδη και την Αυστραλία συνεργάστηκαν. Ανιχνεύθηκαν 2 περιοχές που πιθανόν σχετίζονται με την ενδομητρίωση. Μια περιοχή στο χρωμόσωμα 10p26 και η άλλη στο 20p13. Αυτές οι περιοχές κωδικοποιούν τις πληροφορίες για την ανάπτυξη του ενδομητρίου. Οι διαταραχές όμως αυτές δεν αποδείχθηκε ότι προκαλούν ενδομητρίωση. Έτσι παρότι πολλά υποσχόμενη η τεχνική αυτή, δεν έχει ουσιαστικά βοηθήσει στη λύση του αινίγματος της ενδομητρίωσης.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΥ (Genetic Association)

Τα υποψήφια προς μελέτη γονίδια είναι εκείνα τα οποία σχετίζονται με τη λειτουργία και την ανάπτυξη του ενδομητρίου. Ψάχνουμε για διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς με ενδομητρίωση και φυσιολογικές γυναίκες. Οι πιο ενδιαφέρουσες κατηγορίες είναι οι ακόλουθες: Γονίδια που ρυθμίζουν το μεταβολισμό του έκτοπου ενδομητρίου Γονίδια που ρυθμίζουν τη δράση των στεροειδών ορμονών και των υποδοχέων τους Γονίδια που ρυθμίζουν τις αντιδράσεις φλεγμονής Γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών είναι πολλές φορές αντικρουόμενα. Αυτό οφείλεται στο μικρό στατιστικά δείγμα που μελετήθηκε καθώς και σε φυλετικές διαφορές ανάμεσα σε πληθυσμούς.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΥ ΟΛΟΚΛΗΡΟΥ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ GWA

Η μελέτη ολόκληρου του γονιδιώματος με τη χρήση ειδικών προγραμμάτων ηλεκτρονικού υπολογιστή επιτρέπει τη ταχύτατη σύγκριση των πολυμορφισμών ακόμα και μεμονομένων βάσεων του γονιδιώματος ανάμεσα σε πάσχοντες και μη πάσχοντες από κάποια νόσο. Η τεχνική αυτή έχει επιτυχώς χρησιμοποιηθεί σε πολυπαραγοντικές νόσους και έχει αποκαλύψει γενετικούς συσχετισμούς με συγκεκριμένα γονίδια. Πλεονεκτήματα της τεχνικής είναι η ταχύτητα ανάλυσης και η αποκάλυψη γονιδίων που εκ πρώτης δεν σχετίζονται με τη πάθηση. Μειονέκτημα είναι, ότι απαιτούνται χιλιάδες ασθενείς σε κάθε μελέτη, για να βγουν αξιόπιστα συμπεράσματα. Το τελευταίο μερικές φορές ξεπερνιέται με συνδυασμό δεδομένων πολλών μελετών. Η Ισλανδική μελέτη της ενδομητρίωσης ξεχωρίζει από τις άλλες. Η εταιρεία deCODE έχει συλλέξει και αναλύσει το γενετικό υλικό του συνολικού πληθυσμού της χώρας, 290,000 Ισλανδών! Επίσης σε ψηφιακή βάση δεδομένων υπάρχει το 85% των ενήλικων Ισλανδών από τότε που το νησί αποικήθηκε για πρώτη φορά τον 9ο μ.Χ αιώνα! Το DNA 750 Ισλανδών, που διαγνώστηκαν λαπαροσκοπικά με ενδομητρίωση από το 1981-1993 στο Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο συγκρίθηκε με την ομάδα ελέγχου. Μία γυναίκα έχει 5,2 περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσει ενδομητρίωση, αν η αδελφή της πασχει από τη νόσο. Η πιθανότητα ανάμεσα σε πρώτα ξαδέλφια είναι μικρότερη, αλλά σημαντικά υψηλότερη από ότι στο γενικό πληθυσμό. Επίσης οι επιστήμονες διαπίστωσαν, κοιτώντας το σύνολο του πληθυσμού, ότι η ενδομητρίωση κληρονομείται και από τους δύο γονείς.

ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Μια πολύ ενδιαφέρουσα ανακάλυψη ανακοινώθηκε το 2012 από το Πανεπιστήμιο του Yale. Μελετήθηκε μία κληρονομούμενη μετάλλαξη του γονιδίου KRAS. Η μετάλλαξη αυτή οδηγεί σε ανώμαλη ανάπτυξη των κυττάρων του ενδομητρίου και στην εξάπλωση τους. Ο επικεφαλής της μελέτης καθηγητής Dr. Hugh S. Taylor ανέφερε ότι η συγκεκριμένη μετάλλαξη βρέθηκε στο 31% των γυναικών με ενδομητρίωση και μόνο στο 5,8% της ομάδας ελέγχου. Πιθανόν τα ευρήματα αυτά να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες ή διαγνωστικές εξετάσεις.

ΜΠΟΡΕΙ ΣΗΜΕΡΑ ΝΑ ΔΙΑΓΝΩΣΘΕΙ Η ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΜΕ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ;

Πριν λίγα χρόνια η απάντηση θα ήταν μονολεκτική, ΟΧΙ. Η πιο αξιόπιστη μέθοδος διάγνωσης της ενδομητρίωσης ήταν και είναι η λαπαροσκόπηση. Ομως οι εξαιρετικές πρόοδοι που έχουν συντελεστεί την τελευταία δεκαετία στο πεδίο της γενετικής δίνουν βάσιμες ελπίδες ότι σύντομα θα αποκαλυφθεί η συμβολή της κληρονομικότητας στην εμφάνιση της ενδομητρίωσης. Αυτό με τη σειρά του θα οδηγήσει στην ανάπτυξη καινούργιων, μη επεμβατικών εξετάσεων, για τη διάγνωση της νόσου. Έτσι θα εξαλειφθούν καθυστερήσεις στη διάγνωση, αχρείαστες χειρουργικές επεμβάσεις και θα προταθούν καινούργιες στοχευμένες θεραπείες. Το όφελος των γυναικών από μία τέτοια επιθυμητή εξέλιξη είναι προφανές.