Η αιτία της ενδομητρίωσης δεν είναι γνωστή. Είναι η πιο αινιγματική νόσος της γυναικολογίας. Αποκαλείται και νόσος των θεωριών, γιατί καμία θεωρία μέχρι στιγμής δεν μπορεί να εξηγήσει επαρκώς όλες τις μορφές και τα συμπτώματά της.
Η επικρατέστερη θεωρία είναι της ανάστροφης περιόδου. Προτάθηκε από τον Dr. John Simpson, που περιέγραψε πρώτος το 1920 την ενδομητρίωση. Κανονικά το ενδομήτριο πέφτει κατά την περίοδο και απομακρύνεται από το σώμα της γυναίκας. Μικρά κομμάτια ενδομητρίου, όμως, ακολουθούν αντίθετη πορεία και μέσω των σαλπίγγων εισέρχονται στην κοιλιακή κοιλότητα. Στη συνέχεια κολλάνε σε διάφορα όργανα και εξελίσσονται σε εστίες ενδομητρίωσης.
Η θεωρία αυτή αδυνατεί να εξηγήσει γιατί μόνο μερικές γυναίκες από το 90% που εμφανίζουν ανάστροφη περίοδο θα αναπτύξουν ενδομητρίωση.
Επίσης δεν μπορεί να εξηγήσει την εμφάνιση ενδομητρίωσης σε γυναίκες που έχουν αφαιρέσει τη μήτρα τους ή έχουν κλειστές σάλπιγγες.
Η ανοσολογική θεωρία προσπαθεί να εξηγήσει γιατί δεν αναπτύσσουν ενδομητρίωση όλες οι γυναίκες που εμφανίζουν ανάστροφη περίοδο.
Έτσι προτείνεται η ύπαρξη ή και η έλλειψη ενός ή περισσότερων ανοσολογικών παραγόντων οι οποίοι άλλες γυναίκες τις προδιαθέτουν και άλλες τις προστατεύουν από τη νόσο. Κατά πόσο οι ανοσολογικές δυσλειτουργίες που παρατηρούνται είναι η αιτία της νόσου ή το αποτέλεσμα αυτής παραμένει άγνωστο.
Η γενετική θεωρία προσπαθεί να βρει γιατί η ενδομητρίωση εμφανίζεται συχνότερα σε ορισμένες οικογένειες σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.
Η περιβαλλοντική θεωρία κατά την οποία τοξικοί παράγοντες (π.χ. διοξίνες) διαταράσσουν την ορμονική και ανοσολογική λειτουργία του σώματος και συμβάλλουν στην ανάπτυξη της ενδομητρίωσης. Οι επιστημονικές αποδείξεις δεν είναι τόσο ισχυρές και παραμένει αμφιλεγόμενη.
Χρειάζεται όμως πολλή φαντασία για να μπορέσουμε να ερμηνεύσουμε τη σπάνια εμφάνιση ενδομητρίωσης στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο ή στον οφθαλμό ή σε άνδρες που έχουν υποβληθεί σε οιστρογονική θεραπεία λόγω καρκίνου του προστάτη!